我们为何需要睡眠

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睡眠必不可少——但其原因仍是未解之谜

果蝇肠道中的活性氧（ROS）会根据分子浓度发光，浓度越高，发光越强。图片来源：Alexandra Vaccaro 和 Yosef Kaplan Dor

在2013年，神经生物学家 Dragana Rogulja 在哈佛医学院（位于马萨诸塞州波士顿）的实验室开始研究睡眠时，她完全不清楚自己的实验会揭示睡眠如何影响身体。她并没有像许多人那样，认为睡眠主要是一种大脑功能。当时她的实验室刚起步，她决定广泛撒网，提出了这样一个问题：如果剥夺动物的睡眠，它们多久会死亡？死亡的具体原因又是什么？她原以为回答这些问题需要数年时间。然而仅过了六个月，Rogulja 的博士后助手 Alexandra Vaccaro 就发现了一条极具吸引力的线索。

“我们开始研究（被剥夺睡眠动物的）寿命，发现它们开始死亡的时间点几乎总是一样的，”Rogulja 说。“当它们每晚损失大约 90% 的睡眠时，它们会在大约十天内开始死亡。”这些研究是在果蝇和小鼠身上进行的，但其对包括人类在内的其他动物的启示引人深思。

普通成年人一生中睡眠时间超过 20 年，睡眠不足的后果显然有害。但令人惊讶的是，关于⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠睡眠为何必要，我们知之甚少。这部分是因为，直到近几十年，科学家们才拥有了理解睡眠基本生物学功能的工具。这些工具包括光遗传学（optogenetics），该技术通过将激光精确导向特定神经元来唤醒个体或使其进入深度睡眠；以及聚焦超声（focused ultrasound），这项在过去五年中兴起的技术，能够观察睡眠期间发生的深层脑神经振荡。

借助这些工具，研究人员开始认识到，睡眠的作用远不止让大脑和身体从白天的辛劳中得以休憩。在我们睡觉时，通过活动的增强或减缓，我们的基因、新陈代谢和激素得以调控。

寻找稳态

大脑最重要的功能是什么？人们或许会倾向于认为是某个具体的任务，比如沟通、寻找食物或躲避捕食者。但如果大脑的细胞机器无法可靠运转，这些功能都无从谈起。事实上，确保其可靠运行很可能就是睡眠的主要目的，位于密苏里州圣路易斯的华盛顿大学神经科学家 Keith Hengen 指出。

“很久以前，这对我来说如同醍醐灌顶，”Hengen 说。在机器学习领域，“如果你有一个深度学习网络，并且持续让它学习，它会表现出灾难性遗忘（catastrophic forgetting）——整个系统就会崩溃失效。”

生物学通过重置到“临界点”解决了大脑过载的问题——这一过程主要发生在睡眠期间。白天，大脑忙于处理学习、协调运动和识别人脸等诸多事务。这些任务都会改变大脑中的连接，从根本上动摇了学习所依赖的基础平台。Hengen 认为，睡眠让大脑得以重置。根据这一假说，通过一种称为稳态（homeostasis）的常见生物过程实现的恢复，是能让大脑最大程度发挥信息处理潜能的“设定点”。

Hengen 将稳态比作我们熟悉的家庭供暖系统。当房间温度降至设定点以下时，加热器便会启动，将环境恢复到期望的温暖程度。同样，当大脑偏离其临界点越远，人就会感觉越疲惫，需要通过睡眠来进行重置。大脑越接近其临界点，人就越有可能保持清醒，因为他们拥有充足的行动和学习能力。

睡眠拥有多种机制，帮助大脑在经历每日的刺激和大量信息的涌入后进行重置。根据 2024 年的一项研究，海马体部分区域在睡眠期间会“静默”，为其神经元在第二天重新投入使用做好准备。而 2017 年的一项研究发现，在小鼠大脑中，睡眠能够恢复神经元间连接点（称为突触）的平衡，这些突触在白天生长，在睡眠期间则会缩小。

Rogulja 的团队证实，睡眠对于稳态确实至关重要，但执行这一功能的器官并非大脑。在确定果蝇因睡眠剥夺致死的时间约为十天后，曾研究过睡眠剥夺与衰老的 Vaccaro 开始在这些昆虫中寻找衰老的标志物。她和同事们发现，当果蝇濒临死亡时，其肠道内的活性氧（ROS）浓度达到峰值。少量 ROS 是有益的——它们能调节机体的免疫反应，帮助细胞抵御病原体。但缺乏睡眠会导致这些分子累积至毒性水平。“我们检查了全身的组织，”Vaccaro 说。“我们检查了大脑，没有发现任何异常。果蝇开始死亡时，损伤最严重的组织位于肠道。”

同样的情况也发生在小鼠身上。当这些动物被剥夺睡眠，然后被允许短暂睡眠时，在此期间，它们停止表达负责脂肪吸收的基因。Rogulja 解释说，细胞器线粒体（mitochondria）感知到这种营养缺乏，便向细胞酶发出信号产生ROS，以刺激肠道中吸收能力更强的细胞增殖。在限制小鼠睡眠仅一天后，Rogulja 就能观察到动物肠道中未能进入血液循环的脂肪。五天后，它们的肠道积满了脂肪，身体却处于营养匮乏的状态。在大鼠中，大多数基因似乎在清醒时表达上调，而在睡眠时表达下调。在睡眠剥夺期间表达上调的基因负责能量代谢、激素接收和蛋白质合成等功能。在 2023 年的一项研究中，巴西研究人员发现，被剥夺睡眠的果蝇主要过度表达影响新陈代谢、葡萄糖、甘油三酯以及激素多巴胺水平的基因。

大脑的“清洗”时刻

几十年来，人们一直认为睡眠的主要目的是维持大脑健康。根据这一理论，婴儿和青少年之所以需要长时间睡眠，是因为他们正处于大脑发育的关键阶段。然而，重要的不仅仅是睡眠时长。睡眠质量，特别是深度睡眠（慢波睡眠）的时长，可能对记忆巩固有着显著的提升作用。研究人员已经找到一种人为增加人类深度睡眠的方法——通过耳机向睡眠者播放柔和的“粉红噪音”（pink noise）脉冲形式的声学刺激。与包含等量声谱成分、我们更熟悉的白噪音不同，粉红噪音包含的低频声音多于高频声音。

在一项小型研究中，一半参与者接受了粉红噪音的声学刺激，另一半则佩戴播放不同声音模式的耳机作为对照组。研究人员使用脑电图（EEG）监测大脑活动，发现接受粉红噪音刺激的参与者慢波活动有所增加。更重要的是，他们在第二天的记忆保持能力也得到了增强。

Dragana Rogulja（左）和 Alexandra Vaccaro 证明，被剥夺睡眠的果蝇肠道组织会受损。图片来源：Michael Crickmore

“我们让他们在白天记住词对，然后让他们睡觉，”该研究的合著者、伊利诺伊州芝加哥范伯格医学院的神经学家兼睡眠医学专家 Phyllis Zee 说。Zee 表示，总体而言，接受粉红噪音刺激的参与者在记忆测试中的表现比听对照声音的参与者好将近 30%。人们认为睡眠不仅有助于巩固记忆，还能清除大脑中多余的“垃圾”。纽约罗切斯特大学的神经科学家 Maiken Nedergaard 提出了关于这种“清洁”过程如何发生的理论。 2013 年，Nedergaard 和她的同事报告称，睡眠的一个益处可能是清除大脑中的神经毒素。大脑的类淋巴系统（glymphatic system）由 Nedergaard 描述为围绕脑血管形成的“甜甜圈状隧道”构成，这些血管外围形成了细胞壁般的结构。在这个隧道中，脑脊液（cerebrospinal fluid）与间质液（interstitial fluid）一同流动，以清除蛋白质，包括被认为在阿尔茨海默病中起作用的 β-淀粉样蛋白（amyloid-β）和 tau 蛋白。

“我们证明了，每次心跳，动脉都会扩张并移动血管壁，将液体推入大脑，”她说。“这是一个非常精妙的生物系统。”该论文报告称，小鼠睡眠时，间质空间（interstitial space）增大了约 60%。这极大地增加了脑脊液和间质液的交换量，以及 β-淀粉样蛋白的清除率。

这一发现促使 Nedergaard 和她的同事开始寻找驱动这种液体清除的因素。心脏搏动是方式之一，但 Nedergaard 认为它更多地负责液体的流动而非清除。今年 2 月，她和同事报告称，能够诱导血管收缩的去甲肾上腺素（norepinephrine），通过“动脉的自发、节律性收缩和舒张”，是清除过程的主要促进者。而大脑中去甲肾上腺素水平的规律性振荡发生在深度慢波睡眠期间。

“睡眠不仅是大脑休息的时期，也是进行所有内务清理工作的时期，”Nedergaard 说。“神经胶质细胞就像清洁工，当大脑安静下来时便进场工作，完成其他器官在我们清醒时所做的事情。这可能是大脑的一种与清醒状态不兼容的功能。” Nedergaard 关于睡眠期间蛋白质清除的理论最近受到了质疑，被认为解释并不完整，特别是涉及到睡眠与阿尔茨海默病之间的联系。对其观点最主要的挑战来自伦敦帝国理工学院的生物物理学家 Nick Franks。2024 年 5 月，Franks 和他的同事使用荧光示踪剂表明，大脑清除活动在睡眠期间实际上是减少的。

即使是像普通水螅 (Hydra vulgaris) 这样的简单生物也表现出对睡眠的需求。图片来源：Kim Taylor/naturepl.com — 即使是像普通水螅 (*Hydra vulgaris*) 这样的简单生物也表现出对睡眠的需求。图片来源：Kim Taylor/naturepl.com

Nedergaard 坚持她关于睡眠期间发生情况的说法。她认为，Franks“将大脑清除错误地定义为示踪剂在大脑内从一个位置移动到另一个位置。相反，大脑清除的正确定义是示踪剂必须完全离开大脑。这就好比把垃圾从厨房搬到卧室，然后声称房子打扫干净了。” Franks 反驳了这种说法，并坚持认为他的结果直接与 Nedergaard 的结论相矛盾。“我们证明，与清醒时相比，注入大脑的示踪剂在睡眠期间以更高的浓度被保留下来——换句话说，被清除的更少，”他说，并补充道，他的数据“无法与她关于睡眠期间清除的结论相协调”。此外，Nedergaard 表示，她关于清除的观点与一个广为接受的关于人类为何睡眠的理论——突触稳态假说（synaptic homeostasis hypothesis）——是一致的。该假说本质上认为，睡眠是动物为维持大脑可塑性所付出的代价。白天，大脑消耗能量，接收噪音和其他刺激，并花费时间学习。而在睡眠期间，大脑活动减少，细胞得到恢复。

睡眠亦有益身心

将睡眠视为中枢神经系统的功能似乎顺理成章。但这并不完全正确，因为没有中枢神经系统的生物也表现出类似睡眠的行为。 2020 年，研究人员发现，水螅（hydra，一种没有大脑的淡水息肉）在夜间也会进入一种慵懒的状态。这些生物同样表现出对睡眠稳态的需求，在被剥夺睡眠后的第二天会休息更长时间。还有其他证据表明睡眠的功能超越了中枢神经系统。例如，睡眠能促进某些激素的释放。这一过程具有多种生理效应，包括降低心血管疾病和某些癌症的风险。睡眠不足会减缓有益激素（如皮质醇和生长激素）的产生。而褪黑激素则能够抑制乳腺癌细胞的增殖、存活、扩散以及产生耐药性的能力。 Zee 和她的同事关于慢波睡眠影响的研究发现，听粉红噪音的人早晨皮质醇水平的峰值较低，并且副交感神经活动得到改善——表现为心率减慢和血压降低。在睡眠期间，副交感神经活动让心血管系统得到了急需的休整。“我们知道，如果你睡眠不好，你的心率和血压会升高，患心血管疾病的风险也会更大，”Zee 说。尽管进行了无数研究，但关于睡眠为何对生存至关重要，科学界仍未达成共识。然而，缺乏这一基本生理过程所带来的后果，恰恰凸显了继续探索答案的重要性。